Již před rokem 1218 založil Přemysl Otakar I. V Mikulově hrad, aby pomohl zajistit zemskou hranici mezi Moravou a Rakouskem. Skály, na nichž byl hrad postaven dosud nesou gotické obranné věže. V roce 1249 získal královský hrad za věrné služby lénem Jindřich z Lichtenštejna. V roce 1945 je zámek zapálen ustupujícími nacistickými vojsky a ze zámku zůstávají jen ohořelé trosky. V roce 1947 se začíná s obnovou zámku do dnešní podoby.Právě ve zdech mikulovského zámku přijala Marie Terezie v roce 1753 hold moravských stavů. Po bitvě u Slavkova tu v prosinci 1805 podepsal Napoleon mírovou smlouvu s Rakouskem. V roce 1866 zde probíhala prusko-rakouská mírová jednání.Město postupně získalo důležitá hospodářská práva a stalo se důležitým hospodářským centrem Moravy. V 15. století se ve městě usadili Židé a židovská obec se postupně stanula v čele moravského Židovstva. Roku 1622 poznamenal Mikulov a jeho okolí mor, tehdejší metla společnosti. K jeho odvrácení fundoval kardinál Dietrichštejn na tzv. Tanzbergu nad Mikulovem zvon a kapli sv. Šebestiána, ochránce před morem. V roce 1631 byla vybudována samostatná zvonice. Místo se stalo cílem proslulých podzimních jihomoravských poutí. Mezi významné historické památky města patří Synagoga a židovský hřbitov, renesanční zámek s Obřím sudem ve sklepení, kostel sv. Václava, Kozí hrádek, Dietrichsteinská hrobka, kostel sv. Jana Křtitele a renesanční a barokní měšťanské domy. V roce 1952 byl Mikulov prohlášen Městskou památkovou rezervací. Město je známé každoročním Pálavským vinobraním konajícím se v zářijových dnech.